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新冠神药:再生元的抗体疗法究竟是什么

特朗普的病倒,让再生元公司的一款‘中和抗体药物’走到了聚光灯下。10月3日,白宫医生肖恩·康利(Sean Conley)公布了特朗普接受治疗的药物清单,包括、维生素D、法莫替丁、褪黑素、阿司匹林、瑞德西韦和再生元的鸡尾酒疗法REGN-COV2。

引发公众热议的,首先当然是特朗普之前大力吹捧的‘消毒水和羟氯喹’等‘药品’,清单里一个也没有。然后就是两款真正有治疗作用的两款药物:瑞德西韦和REGN-COV2。这两款药物被美国顶级医疗团队从众多备选中挑选出来,究竟有何神奇之处?

瑞德西韦中国读者想必已经很熟悉了。早在疫情初期,这款被戏称为‘人民的希望’的药物就着实火了一把。对于背后吉利德公司还是其并不理想的疗效,华尔街见闻此前都有过详细介绍,有兴趣的读者可自行点击查看。

相比之下,再生元的鸡尾酒疗法REGN-COV2却不为大众所熟知。这次因为川大总统服用首次破圈,进入公众视野。

业内人士都知道,再生元是全球最具创造力的制药公司之一,是中和抗体鸡尾酒疗法的鼻祖,此前已有埃博拉抗体成功的先例。这也是为什么其鸡尾酒疗法被寄予厚望的重要原因。

所谓鸡尾酒疗法,就是指多种药物组成的联合疗法。REGN-COV2疗法有两种单抗(REGN10933和REGN10987)联合组成。研究人员先是从转基因小鼠模型和新冠肺炎康复患者血液中初步筛选出的200多个候选抗体,然后在进一步挑出这两个最合适的单抗组成‘鸡尾酒’疗法。

之所以需要两个抗体,是因为为了防止病毒变异让治疗方法大打折扣,这两种抗体分别针对病毒的不同关键位置,联合进行治疗,大大提高了治愈效果。

鸡尾酒疗法效果如何?

就在特朗普确诊前几天,再生元公司刚刚公布了REGN-COV2疗法的最新阶段性效果。重点如下:

1、275 名新冠患者被随机分为三组,分别接受高剂量抗体(8 克)、低剂量抗体(2.4 克)或安慰剂。

2、降低了病毒载量,缩短了新冠非住院患者症状缓解的所用时长。

3、接受安慰剂的血清阴性患者症状减轻的中位时间为13天,接受高剂量疗法的患者为8天,接受低剂量疗法的患者为6天。两种剂量的抗体鸡尾酒疗法均耐受性较好。(此次特朗普接受的是8克高剂量治疗)

4、在‘治疗前没有自身有效免疫反应’的患者身上效果尤为显著。

5、此次公布的275名受试者大多数年纪比特朗普小,且症状不严重,不包含住院患者。

6、这部分试验只是正在进行的庞大项目中的一部分,该项目还包括研究鸡尾酒抗体疗法对住院患者的疗效,以及预防接触过新冠患者人群的感染,目前尚未有更多结果公布。

正如美国斯克里普斯研究所主任Eric Topol在接受媒体采访时所说,尽管这些数据目前还不足以让FDA签发紧急使用授权,但是一切正朝着正确的方向发展。

抗体疗法:既可以治病,又可以预防

要理解抗体疗法,首先要知道什么是中和抗体。

当病毒、细菌等病原微生物入侵人体后,会刺激人体内的免疫系统,产生多种抗体。

但只有部分抗体能够迅速识别病原微生物,与其表面的抗原结合,阻止该病原微生物结合靶细胞表面的受体侵入细胞,从而保护人体不被感染。这个过程叫做中和作用,发挥作用的抗体称为中和抗体。

类似于化学的酸碱中和,中和作用的意思是病毒来了,免疫细胞把中和蛋白分泌到血液里,与病毒颗粒结合,阻止病毒感染细胞,破坏病毒颗粒,把病毒‘中和’掉。

中和抗体疗法就是直接用中和抗体进行被动免疫治疗的方法,相当于人为补充‘子弹’来支援免疫系统。

中和抗体是一种大分子药物,与小分子药物(如瑞德西韦)相比,具有特异性好,副作用小,近年来已有开发中和抗体药物应对传染性疾病的成功先例。

中和抗体具有治疗加预防的双重效果。相比疫苗或抗病毒药物,抗体药物之所以独特,是因为它们既能治疗新冠病毒感染,又能预防新冠病毒感染。

抗体在血液中的稳定性较高,注射中和抗体可以提供被动免疫力,达到预防新冠病毒感染的效果。在预防性疫苗问世之前,中和抗体可能是为特定高危人群(例如老年人和一线医务工作者)提供免疫力的有效方法。

不过,中和抗体也有一个很大的缺点:中和抗体只能保证短期预防,需要每1个月或者每2个月打一针,要想做到全民免疫还是要等到疫苗研发出来。

比疫苗更值得期待

目前,市场的目光主要聚焦在疫苗的进展上。但由于疫苗研发时间较长,短期内无法上市普及。中和抗体药物可能成为短期内最值得期待的‘神药’。

疫苗的开发是一个长期并且昂贵的过程,失败率很高。传统疫苗的研发一般遵循线性步骤,普遍需要5-10年的时间;在大流行病期间,因为需要快速开发疫苗可能会平行进行多步骤,但总体而言也需要1-5年的时间。

以埃博拉疫苗为例,2014 年埃博拉疫情于西非大规模爆发,俄罗斯的 GamEvac联合疫苗通过 I/II 期临床研究结果率先获批,用时2年。而默沙东的VSV-EBOV疫苗则于 2019 年11 月及 12 月分别获欧盟 EMA 及美国 FDA批准上市,此时距离2014年埃博拉疫情爆发已经过去5年。

而此次新冠疫苗美国疾控中心CDC主任表示,新冠疫苗在今年底或明年1月上市后将优先供应医务工作者及现场应急人员,预计2021年春夏才能向普通民众发放。

相比之下,中和抗体药物研发周期则短得多。和其他药物研发一样,新冠病毒单克隆中和抗体的临床试验同样分三期。如果一切顺利,8-12个月就有望研发成功,甚至可能更快。具体来看:

I期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验,入组病例数一般为10-50例,最快不少于20天。

II期临床试验:治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者(可能根据病情轻重、年龄、种族等进行分组)的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。最短需要1个月的时间,入组病例数一般为100-500例。

III期临床试验:治疗作用确证阶段。针对多个适应症进行布局,主要分为治疗试验和预防试验。

-治疗试验:根据患者病情分为轻症治疗和重症治疗,轻症治疗临床试验入组的受试者为轻至中度、非住院治疗的患者;重症治疗临床试验入组的受试者为重症住院的患者。一个疗程(约4周)结束后即可揭盲。

-预防试验:目的是验证中和抗体预防高风险感染人群中感染新冠肺炎的有效性和安全性,分为暴露前预防和暴露后预防。暴露前预防一般8周内可获得初步试验结果,暴露后预防1个月内可获得初步结果,研究完成需要随访6-8个月。

04和时间赛跑

目前,再生元的REGN-COV2是进度最快的中和抗体药物,已经进入三期临床试验,礼来公司的LY-CO555紧随其后。

越快研发成功,中和抗体药物的市场就越广阔。在疫情结束之前上市的中和抗体药物,才最具有价值,因此中和抗体的研发是一场争分夺秒的赛跑,不仅要抢在病毒前面,也要在有限但激烈的研发竞争中走在前列。

据兴业证券预计,随着疫苗研发的快速推进,中和抗体用于预防的时间窗口为上市后到2020年底;而疫苗上市后,随着群体免疫的逐步形成,疫情或得到控制,预期中和抗体用于治疗的时间窗口为上市后到2021年底(假设疫情持续到2021年底或更久)。

兴业证券预计,新冠疫情持续到2020年末的情况下,中和抗体的商业化市场空间约18.3-38.4亿美元,实际市场空间主要取决于中和抗体的定价及各企业的放量速度;假设新冠疫情持续到2021年末,中和抗体的市场空间可达68.7-146.4亿美元。

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