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治疗新冠肺炎的药“法匹拉韦”Favipiravir通过临床研究和专家组的充分论证

新型冠状病毒引起的肺炎,终于有药可救了。与之前的情况不同,这次用来对抗新冠病毒的药物,已经通过了我国临床研究和专家组的充分论证,并且已经获得我国科技部的认可——在国务院联防联控机制新闻发布会上,科技部对其进行了专门介绍,并且还建议尽快纳入诊疗方案。

这种药的名字是:法匹拉韦(Favipiravir)。

法匹拉韦是如何获得中国科技部认可的?

在新冠肺炎的治疗中,法匹拉韦主要用来实现轻型、普通型向重型转化的阻断。也就是说,服用法匹拉韦之后,可以防止轻症患者转化为重症患者。

根据科技部生物中心主任张新民 3 月 17 日在国务院联防联控机制新闻发布会上的介绍,法匹拉韦已完成临床研究,显示出很好的临床疗效。

在安全性方面,法匹拉韦已经于 2014 年在日本获批上市,上市以来未见明显的不良反应;而在近段时间以来治疗新冠肺炎的临床研究中,未发现明显的不良反应。

在有效性方面,深圳市第三人民医院开展了法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究。在这项研究中,采用了入组患者 80 例,其中法匹拉韦组 35 例,对照组 45 例。

这一研究由国家应急防控药物工程技术研究中心和深圳市第三人民医院刘磊、刘映霞团队合作完成。

研究结果显示,在病毒核酸转阴方面,法匹拉韦治疗组治疗后患者病毒核酸转阴与对照组相比,转阴时间中位值明显缩短,分别为 4 天和 11 天,具有显著差异。在胸部影像学改善方面,与对照组相比,改善率分别为 91.43% 和 62.22%。

同时,武汉大学中南医院牵头开展了法匹拉韦治疗新冠肺炎的多中心、随机、开放、阳性平行对照临床研究,已完成各 120 例入组和临床治疗观察。

临床研究结果显示,采用了法匹拉韦的试验组在治疗新冠肺炎的疗效方面显著优于对照组。

具体来看:

  • 在主要终点评价指标方面,普通型患者在治疗结束时的临床恢复率,试验组显著优于对照组,分别为 71.43% 和 55.86%;
  • 在次要终点评价指标方面,试验组在退热时间上显著优于对照组,平均退热时间分别为 2.5 天和 4.2 天;
  • 试验组在咳嗽缓解时间上显著优于对照组,平均咳嗽缓解时间分别为 4.57 天和 5.98 天;
  • 普通型患者在治疗期间的辅助氧疗或无创机械通气率,试验组显著低于对照组,分别为8.16% 和 17.12%。

以上评价指标,两组间均具有统计学的差异——由此,也可以清晰地看到法匹拉韦的药效。

另外,在可及性方面,2020 年 2 月,我国已经有相关企业获得国家药监局药品注册批件,并实现量产,临床药品供应有保障。

科技部方面表示,鉴于法匹拉韦安全性好、疗效明确、药品可及,经过科研攻关组组织专家充分论证,已正式向医疗救治组推荐,建议尽快纳入诊疗方案。

值得一提的是,在针对轻型、普通型向重型转化的阻断方面,除了法匹拉韦,还有磷酸氯喹和中医药也在重点推动之中;针对重型、危重型患者的救治,则重点推动恢复期血浆、托珠单抗、干细胞和人工肝的临床应用。

但总体来看,法匹拉韦作为治疗新冠肺炎的重点药物,已经得到我国国家层面的确认。

法匹拉韦:来自日本的抗流感病毒药物

法匹拉韦,英文名 Favipiravir,是一种新型的 RNA 聚合酶抑制剂,属于广谱抗流感病毒药物,由日本富士胶片控股公司旗下的日本富山化工制药公司(Toyama Chemical)开发。

2014 年 3 月,法匹拉韦在日本批准上市,英文商品名 Avigan,它被用于治疗新型和复发型流感,主要通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖。

它的结构式如下图:

法匹拉韦的产品别名是 T705 或 T-705,化学名为 “6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰氨”,分子式为 C₅H₄FN₃O₂,分子量为 157.105。

值得一提的是,早在 1999 年 8 月 18 日,富山化工就在中国对法匹拉韦进行了化合物专利申请。

法匹拉韦通过抑制与流感病毒复制相关的 RNA 聚合酶而显示抗病毒活性。它能够选择性抑制与流感病毒复制相关的 RNA 聚合酶。

具体来说,它可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇(法匹拉韦 RTP),病毒RNA 聚合酶错误的识别法匹拉韦 RTP,使法匹拉韦 RTP 插入到病毒 RNA 链或与病毒 RNA 聚合酶结构域结合,从而阻碍病毒 RNA 链的复制和转录。

临床前药效学显示,它不仅对季节性流感病毒,而且对猪源性以及高致病性禽流感的各种流感病毒显示抗病毒活性,对现有的耐药细胞株未显示明显的交叉耐药性。它对多种亚型禽流感病毒有效,如 H1N1、H5N1 和 H7N9 型等,还能抑制其他病毒的转录,如沙粒病毒、黄热病毒、西尼罗河病、毒布尼亚病毒和手足口病毒等,

值得一提的是,在 2014 年抗击埃博拉病毒疫情的战役中,法国 1 例感染埃博拉病毒的女护士和西班牙 1 例染病护士均在服用法匹拉韦后痊愈。

专利方面,早在 1999 年 8 月 18 日,富山化工就在中国对法匹拉韦进行了化合物专利申请。后来,自 2008 年至 2011 年,法匹拉韦的原研公司在中国还申请了中间体、组合物、制备方法、制剂、药品衍生物等外围专利。

来源:药智专利通

值得强调的是,由于 20 年专利保护期已经过去,法匹拉韦在中国的化合物专利已经在 2019 年 8 月 18 日到期。

到目前为止,包括中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、瑞阳制药有限公司等在内的单位已经申报注册法匹拉韦及相关制品,并且已经被批准临床。

数据来源:药智数据企业版

不过,就目前来看,在法匹拉韦药物治疗方面走得比较快的是海正药业。

实际上,早在 2016 年 6 月,海正药业与日本富山化学工业株式会社签订了法匹拉韦的化合物专利独家授权协议;海正药业负责在中国研发、制造、销售含法匹拉韦的抗流感病毒药物。

新冠疫情爆发后,2020 年 2 月 15 日,法匹拉韦被科技部列入治疗新冠肺炎的三个临床实验西药(分别是法匹拉韦、瑞德西韦和磷酸氯喹)之一。

就在同一天,海正药业研制的 “法维拉韦片” 正式获得国家药监局批准上市,这是在疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物。

图自:药智数据

而如今,法匹拉韦终于获得我国官方认可,即将纳入到国家对新冠肺炎的治疗中去。

瑞德西韦今何在?

随着法匹拉韦正式获得认可,那么问题来了:

此前被炒得一片火热的 “抗疫神药” 瑞德西韦(Remdesivir)去哪了?

3 月 13 日,美国 CDC 在医学预印本平台 medRxiv 发表了一篇论文,公布了美国首批 12 位新冠肺炎病人的情况,其中包括 3 位使用瑞德西韦来治疗的病人。但这份报告并没有直接体现瑞德西韦的效果。

论文发表后,Science 采访了加州大学感染病专家 George Thompson。George Thompson 表示,虽然患者使用瑞德西韦之后确实出现持续性好转,但是他没有任何证据证明这种好转与使用瑞德西韦之间存在关联。

图为 George Thompson

不仅如此,由于服用瑞德西韦的患者均出现了肝脏转氨酶升高和消化道出血等一系列症状,George Thompson 表示,如果这种药物对 50% 的人有肝脏毒性,而患者本身有几率治愈,那么该药并不适合用于早期治疗。

至于中国官方对于瑞德西韦的态度,此前,科技部生物中心副主任孙燕荣在 3 月 6 日介绍称:

今年 2 月初,瑞德西韦这款药物进入到临床研究,那么主要在中国开展了两项临床研究,一项是针对重症患者,一项是针对轻症和普通症患者,这两项研究所采用的都是双盲研究的方法,从目前来看的话,我们还没有进行得到研究组的明确的结果,因为还没有正式揭盲。

而到了 3 月 17 日,科技部就瑞德西韦出现不良反应的情况再次进行回应——科技部生物中心主任张新民表示,对于正在进行的临床试验,还没有上市的新药,将根据研发的进展情况,对安全性和有效性进行持续的关注。

可见,到目前为止,在针对新冠肺炎治疗效果的认可度上,来自日本的法匹拉韦胜过了来自美国的瑞德西韦。

有趣的是,由于法匹拉韦获得中国官方认可,该药背后的母公司——日本富士胶片的股票已经在 3 月 18 日暂停交易,原因是买入订单过多。

最后的一个小知识点:

目前上市的海正药业法维拉韦片有两种规格:规格为 0.2g 40 片/盒的价格为 780 元,0.2g 20 片/盒的价格为 398 元——每片的价格接近 20元。

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